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相傳，"藥王神"神農(nóng)氏為了給老百姓消災(zāi)祛病，決心嘗百草，定藥性。神農(nóng)氏遍嘗百草，多次中毒，最終因嘗試斷腸草而離世。不要以為這種事情只發(fā)生在神話里，大名鼎鼎的Barry Marshall干過更"出格"的事情。Marshall為了研究幽門螺旋桿菌的致病性，竟一口氣喝下一試管的幽門螺旋桿菌。最終，5天之后，他的目的達到了，差點因此病死。后來，他因為研究幽門螺旋桿菌的貢獻，獲得了2005年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎。 那些Marshall們之所以"舍得一身剮，喝毒試藥連眼睛都不眨"，就是因為那個時候技術(shù)落后，或者沒有合適的研究模型。后來，由于以身試毒實在是太危險，就抓來小白鼠啊、猴子啊等，讓它們?nèi)ロ敯?嘗百藥"。同時，為了研究新藥對人體的影響，科學(xué)家開始在培養(yǎng)皿里培養(yǎng)人體細胞，看看這些新藥對人體細胞是不是有毒副作用。那些新藥只有過了這兩關(guān)，才可以進入人體臨床試驗。 但是小鼠和人類離體細胞并不能替人類把好試藥的大門。據(jù)統(tǒng)計，進入臨床試驗的新藥，通過臨床I期和III期的概率約為60%，通過臨床II期的概率僅為30%，這樣一來能夠順利通過三期臨床試驗的藥物僅有10.8%。那些在臨床上被KO掉的新藥，主要是因為療效不好，甚至是對人體有毒副作用。 90%的新藥都要被KO掉，這是多么巨大的浪費。據(jù)統(tǒng)計，現(xiàn)在一種新藥面市，平均研發(fā)費用竟高達10億美元，歷時長達8-14年。必須找到一種更加迅速、有效的臨床前實驗方法,縮短藥物研發(fā)周期，降低研發(fā)費用。 人體器官芯片研發(fā)計劃 為了解決這一難題，2012年美國國立衛(wèi)生研究中心（NIH）、美國食品和藥物管理局（FDA）和美國國防部高級研究計劃局（DARPA）聯(lián)合發(fā)起"organs-on-chips"（人體器官芯片）的研發(fā)工作，計劃投入7500萬美元。 再來看看參與研發(fā)團隊的陣容：哥倫比亞大學(xué)、康奈爾大學(xué)、杜克大學(xué)、哈佛大學(xué)、霍普金斯大學(xué)、麻省理工大學(xué)、威斯康星大學(xué)、加州大學(xué)、華盛頓大學(xué)、范德堡大學(xué)、德克薩斯大學(xué)、匹茲堡大學(xué)、賓夕法尼亞大學(xué)等十余所美國高校。 這個"organs-on-chips"到底是個什么技術(shù)，竟牽動了這么多頂級機構(gòu)的心？ 下面我們就拿走在前沿的哈佛大學(xué)Wyss研究所的創(chuàng)新性工作，詳解"organs-on-chips"技術(shù)。 在新藥的臨床前實驗中，使用小白鼠模型能夠了解新藥對整體的影響，但不能很好的反應(yīng)新藥對人體的影響；使用體外培養(yǎng)的人體細胞，能夠了解新藥對人體的影響，卻又缺乏整體的把握。因此，早在10多年前，康奈爾大學(xué)的Mike Shuler首次提出了，用人體不同器官的細胞在芯片上構(gòu)建人體組織，模擬人體環(huán)境的設(shè)想。 
以Wyss研究所開發(fā)的肺芯片，詳解芯片的基本結(jié)構(gòu) Wyss研究所使用了制作計算機芯片的技術(shù)，將活的人體器官細胞植入到芯片上，同時芯片可以模擬細胞在人體內(nèi)的環(huán)境。在芯片的槽道中有三個并列的流體通道，兩邊的通道是真空通道，中間的通道是植入細胞的通道。 在中間通道的正中間有一層有透性的生物膜，薄膜上布滿小孔。在薄膜的上面鋪滿一層肺細胞，薄膜的另一面鋪滿血管細胞。因此，薄膜上面可以流通空氣，下面可以流通血液。另外，兩側(cè)的真空通道可以收縮，同時帶動中間的通道一同收縮，于是肺細胞也跟著收縮，這就模擬了人體肺泡在呼吸過程中的收縮生理過程。 那么它的工作原理是什么？ Wyss研究所用白細胞抵御細菌入侵，詳細的解釋了肺芯片在科研中的應(yīng)用。 當(dāng)我們要模擬肺部感染的時候，我們可以在鋪有肺細胞的上層通道釋放病原菌；然后在下層通道里加入人體白細胞。當(dāng)白細胞感覺到病原菌侵入時，它們會從血液中進入肺部，吞噬病原菌。如果你要整個免疫過程是可視化的，你可以對白細胞進行標記，然后你就可以在顯微鏡下看到白細胞在血道中穿梭，然后穿過薄膜上的小孔，吞噬侵染肺細胞的病原菌（被綠色標記）。如此一來，整個研究過程就變得可視化了。 有沒有覺得這項技術(shù)很神奇。當(dāng)然，上面所描述的人體免疫過程只是其中一方面的應(yīng)用。Wyss研究所的科學(xué)家們顯然對此并不滿足，現(xiàn)在他們已經(jīng)開發(fā)出了多款器官芯片。并期望通過這項技術(shù)可以深入的了解藥品、化學(xué)物質(zhì)、食物甚至是化妝品對人體的影響。 目前Wyss研究所的科學(xué)家已經(jīng)組建了一家專門研究人體器官芯片的公司--Emulate Inc。這家公司創(chuàng)立之初便獲得DARPA的3700萬美元的撥款，以及1200萬美元的A輪融資。除了肺之外，他們已經(jīng)開發(fā)出了腸、肝、腎的芯片，以及皮膚、眼睛和血腦屏障系統(tǒng)。
目前，模擬人體芯片的用途廣泛。例如：了解新藥靶標的生物機制，為疾病的研究提供新的視角，預(yù)測新藥的有效性和安全性，探索物種的差異性和意外的臨床表現(xiàn)，減少、精細化以及取代動物試驗，臨床診斷的發(fā)展，個性化醫(yī)療的應(yīng)用等。 目前Emulate公司的研究團隊正在研發(fā)一項大膽的人體研究計劃。他們要為個人定制器官芯片。這一項研究極有可能徹底改變我們了解自己身體的方式。 最終的芯片應(yīng)該是這樣的，把所有的人體器官都集成到一張芯片上，這樣就可以全面了解新藥對人體重要器官的影響。 |
